?3??先把(长条)放到右边钟上方呈45度角好让三角木块滑下,让球滚进去; 2、将(齿轮)放到中间的的窟窿里; 3、将(B箱子)放在下面齿轮偏右边,让下面的齿轮滑走,不然会影响后面三个球的进入。 希望你有帮助!
如图所示
这关很简单,侧面虎杀法,着法如下: 车八进九 将4进1 马六进七 将4进1 车八退二 绝杀
《史上最豪华的100道门》攻略第26关 先把老鼠洞里的老鼠抓起来,然后放到右边的轮车上,随着右上角能量满了,门就开了。
1、先依次把1、2、3、4这四个数字收进右边的收藏夹; 2、然后依次点击方框,第一个方框亮一次、第二个方框亮三次、第三个方框亮四次、第四个方框亮两次,得出顺序为1、3、4、2; 3、从收藏夹中依次把数字按1、3、4、2的顺序放回方框。 pass...望采纳!
屏幕正上方有个方框,方框里面有个数字1,代表第一关(贱~),按照这个旨意,点击屏幕右下角的设置图标,进入设置界面,然后点击level select选择第一关,然后在第一关的界面点击蓝色钥匙,返回设置界面,然后选择39关,点击选择第一关得到的钥匙,然后点击白色钥匙图标,门出现。。。pass...望采纳哈~~~
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人类关怀计划(watchwhatwatch)
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城市的年轻人,
在这个闷热无风的夏天里加班熬过的每一个夜,
都是靠“筹划周末去哪”的遥远梦想支撑下来的。
有人选择去公园划船
老王,男,80后,西城区原住民,国安球迷,因为顶不住世俗眼光,这是最后一次和发小泛舟湖上
有人会到shopping mall吃自助开开洋荤
小张,男,90后,上海长宁籍,“出门不捡就算丢”准则信奉者,
公司团建常备健胃消食片
有人会到城郊水库吃烧烤
李经理,男,80后,推崇烧烤(食材自带)团建模式,
公司每周组织一次拓展,团队却依旧一盘散沙
有人会去煤老板投资的人造古迹拍拍照
小赵,男,90后,如果不是iCloud提醒他续费,他不会发现手机相册已经有几千张他妈让他协助的摄影
…………
你们的周末,是在哪里度过的?
-
·1·
约会派
王强,男,28岁,现居北京,程序员,月薪30k
月薪傲人的程序员,是北京当之无愧的黄金单身汉。
经人牵线,今天他要和一个在投行工作的女性约会。
餐厅正在放芝加哥蓝调,程序员穿着格子衫出现了,
女方已经心有不悦。
当程序员把双肩包挂在椅背上,
女方开始不能忍受;
当程序员张口点菜,女方假装接电话,说家中狗突发产后抑郁,急需回家陪伴。
留下小王独自扫完盘中土豆泥。
女人不是1和0,是个程序员不理解的世界。
·2·
北派(洗浴)
大强 ,26岁,在东北漫长的冬日里,人们靠唠嗑和洗浴打发时光。
35°
战斗前的热身。
40°
意识已经开始模糊,这是一场耐力的比拼,
男儿流血不流泪,宁可掉块肉,不能认下怂。
45°
会引发哲学思考——
“生存还是死亡”有什么意义?我有得选么?
我的诞生,是否属于宇宙熵增的一部分?
搓澡,是男人之间的较量。
打盐是透骨寒,打醋是绕指柔,
男人可以忍受搓澡师傅用搓澡巾凌迟,
只要不喊出声,生活就不会输。
看着边上的女澡堂,虽不能至,心向往之。
还有熟客才知道的附加服务,但你这个月已经没零花钱了。
搓澡、刮痧……
尽管被证明是“伪科学”,但东北男儿偏向虎山行,
忍受疼痛,只为分泌一点多巴胺,换得人生片刻愉悦。
·3·
网吧咖
张明,23岁,大四学生,游戏简介:“全是辣鸡 带不动老子。”
十年前我泡网吧,父亲打断了十把扫帚。
十年后我泡网咖,“咖”“吧”一字之差,但负罪感少了。
网咖是年轻男性的避风港。
毕业论文、就业压力……
钢枪向天横,吃鸡解万愁。
说好一起吃鸡的兄弟,有一天突然告别网咖,走向如家。
但我性格独立,灵魂飘摇,
恋爱和婚姻都不是我人生的必需品,游戏才是。
我与社会脱节太久,不敢去结识三次元的女生。
我作为一个佛系狙击手,只想静静等待猎物上钩。
对待爱情,也是如此。
·4·
运动派
Nicky,25岁,白领,上海,颈椎病防治中心久病自成医专家
我翻出高中时的篮球裤,
宽松的运动裤已经变成紧身裤,
不过运动热情不会因此束缚——
随时可能裂开的裤裆,反而为运动增加了一份刺激感。
投篮,就像床上的危机——
进不去,进不去,还是进不去!
一定是新标准的篮筐变小了!
15 岁,得操场者得情场。
25 岁,月薪才能赢人心。
25岁之后,世界评判男性的规则变了。
运动天赋 比不过 月薪 5万 更能增加男性魅力。
我也尝试过打乒乓球,
因此收获了两个人互相捡球的体育精神。
也与基友相约在健身房,打了一下午的王者荣耀。
“我们跑得那么累,是不是健身房应该给我们钱?”
-
又或者,
这个周末
也要加班吗?
祝您周末愉快:)
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大家好,我是卖课小团子,今天这篇文章是团子的一篇反省文,主题大概是《卖课小团子教你,如何用 1 招把鸡腿从有做到无!》
开个玩笑,好了,正经脸,团子是想要用自己最近的一个踩坑经验,给大家讲一下,烂标题是如何毁掉一篇好文,以及教大家如何起好标题!(敲黑板,文章处处有知识点,请大家细心挖掘)
事情是这样的,前天我写了一篇文章《团子教你识别社群花式广告精!》,觉得写得挺好(注意:“我觉得”一词,在文案中属于自嗨型语句),然鹅,文章发出去后,虽然看了文章的伙伴们反馈说写得挺好,但依然掩盖不了阅读量十分惨淡的事实!
我在心塞+反思的时候,并没有意识到,危险正一步步笼罩了小团子,比如,贤哥已经在捶我的路上了!
你以为这样就完了?并没有!!!
贤哥:
总结不深刻,去好好复习一下我们的内容编辑课程!
我们都知道,标题在大多数广告中都是最重要的组成部分,它决定了读者会不会阅读你的文章,点击你的广告,一般来说,读标题的人要比读内文的人多出4倍。所以,你的标题必须做到 4 件事情:
① 吸引注意力
② 筛选听众
③ 传达完整信息
④ 吸引读者阅读内文
而我们经常会掉入这样一个陷阱,以为双关语或者俏皮,新奇的文字就可以写出一个好标题,却忽略了一个很重要的问题:读者能获得什么好处?
就拿《团子教你识别社群花式广告精!》这个标题来说吧,总结有以下3点:
1)首先,团子是谁?又不是带流量的大咖,没有吸引力,认识的人可能会点进来看看,不认识的人丝毫没有兴趣(残暴班主任:阅读量就暴露你的人气了,看来团子还不够努力啊
)
2)就如贤哥说到的,我们的读者,识别广告精不是大家的需求,如何防止或许才是,没有给到读者好处。
3.这个标题,乍一看多个文字的堆积,没有短句,没有数据,视觉上没有冲击力,让人很难有耐心仔细阅读,很容易被忽略掉!
所以,假如我们把这个标题优化一下《杀绝社群广告精,我推荐这 3 招!》,效果肯定比之前的要好很多!
当然啦,以上只是我对标题的几点思考!但是光靠起好标题,并不能保证我的鸡腿,想要抓住读者的心,优质的选题和内容起着关键作用!
举个例子,最近的微信改版事件,一般大家都会去蹭热点,这时候,就会出现文章同质化的情况,如果你的内容也跟其他人一样,很容易就会被海量的信息淹没。
于是,套路编辑部小姐姐们在策划这篇文章主题的时候,就将追热点的核心放在”解决问题“这个点上,重点在于给用户应对改版的方案,达到内容的差异性。
别人的主题一:微信改版都改了什么?
别人的主题二:微信的这些改动你都发现了吗?
运营社的主题:微信大改版,我们改如何应对?
从最后文章数据来看,效果确实蛮不错的!所以,如果你想要成为具有强竞争力的内容编辑,实现升职加薪进大厂的目标。
除了熟练掌握以上这几点,还需要掌握内容推荐、专题策划等能力,甚至数据分析优化能力,活动策划能力等等,比如运营社最近的创作大赛活动,就是套路编辑的小姐姐们一手策划的!
因此,团子都建议大家系统学习一下内容编辑课程!里边的内容都是小贤从小红书和百度贴吧的内容运营经验总结,从定位到选题、编辑、策划、数据分析,从 0 到 1 让你成为优秀的内容编辑。
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《头号玩家》共有138个彩蛋!
以下涉及剧透剧透剧透,看过电影大胆请往下看!
1.片名
第一颗“彩蛋”货真价实,在影片的片名LOGO之中,无论英文还是中文片名,你都能看到一颗彩蛋,被放在一个半开的“密室”之中,看过影片的人都懂得。
斯皮尔伯格彩蛋
虽然为了避嫌,斯皮尔伯格已经将原著中充斥着的自己执导过的电影的绝大部分彩蛋去处,还是有不少“漏网之鱼”
2.《侏罗纪公园》霸王龙
斯皮尔伯格执导的经典系列影片中的符号性生物,出现在赛车比赛之中。
3.《世界之战》火星飞船
斯皮尔伯格执导的影片《世界之战》中的飞船,出现在诺兰和胸前有骷髅的反派I-R0k进行首次会面的星球之上。
4.《夺宝奇兵》
海报出现在影片结尾小哈利迪房间的墙上。
《回到未来》彩蛋
这一经典科幻系列由系列由斯皮尔伯格监制,罗伯特·泽米吉斯执导,首部上映于1985年。
5.麦克 弗莱
女主阿尔忒密斯称男主是“麦克弗莱 ”,这正是《回到未来》男主的名字。
6.经典时空穿越车
男主帕西法尔的座驾,是《回到未来》中那架著名的德罗宁DMC-12。
7.Goldie市长
男主与女主在现实世界初见的场景中,有一副《回到未来》里Goldie Wilson的市长竞选海报出现。
8.布朗博士
《回到未来》里发明时光穿梭车的布朗博士的头像,出现在绿洲的一个角落。
DC漫画彩蛋
DC与《头号玩家》作为华纳的同门师兄弟,少不了要在片中漏一脸。
9.蝙蝠侠
10.罗宾
11.蝙蝠女
接连出现在片头男主对绿洲的介绍之中,蝙蝠侠和罗宾在攀登一座雪山,致敬了早期《蝙蝠侠》电视剧中的爬楼场景。
12.小丑
13.哈莉·奎茵
小丑与小丑女出现在夜总会的舞池之中
14.丧钟
《蝙蝠侠》漫画又一著名反派,同样出现在夜总会。
15.死亡射手
《蝙蝠侠》漫画又双一反派,出现在结尾大战
16.阿卡姆骑士
《蝙蝠侠》中又双叒一反派,是背叛了蝙蝠侠的第二代罗宾杰森·托德,在影片中小露一脸。
17.夜翼
《蝙蝠侠》中一代罗宾自立门户,在片中只有一个背影
18.蝙蝠侠logo
多次出现,比如阿奇的车厢上,或是男主的第一款VR设备上。
19.克拉克·肯特的眼镜
男主带上眼镜便不会被人认出,调侃超人的人类身份伪装不过是一副眼镜。
20.神奇女侠
神奇女侠的logo出现在了阿奇的夹克上
《星球大战》彩蛋
据说《星球大战》版权没谈妥,不过斯皮尔伯格毕竟是卢卡斯的好基友,《星战》符号还是以一些方式出现在了《头号玩家》之中。
21.千年隼
诺兰以把自己的千年隼和无数神器给男主为诱饵,希望男主加入IOI。
22.我年轻的绝地学徒
哈利迪在给男主钥匙时的一句台词,绝地武士梗玩的贼溜。
23.R2D2
《星战》中著名的卖萌专业户,出现在结尾哈利迪的房间中。
其他科幻经典彩蛋
24.《太空堡垒卡拉狄加》
在阿奇的车间中,他与男主提到了这部科幻经典。
25.《萤火虫》
在影片开头的飞船场景中,能看到这部经典科幻剧集中的飞船。
26.《异形》
影片中不但出现了《异形3》中的飞船,女主阿尔忒密斯还在最终决战中使用了一把《异形》女主雷普利的脉冲枪。
27.《沙丘》
绿洲内的一个场景以这部科幻巨著命名
28.《禁忌星球》
影片结尾的卧室中,哈利迪拿出了《禁忌星球》中经典机器人的玩偶。
29.《太空炮弹》
在阿奇的运输车中可以看到著名的房车型飞船。
30.《星际迷航》
在哈利迪的葬礼上星际迷航元素随处可见,尤其是硕大的星际舰队标志。
31.《宇宙静悄悄》
片中的标志性飞船同样出现在阿奇的工作室中。
32.《终结者2》
阿奇在结尾大战“牺牲前”,在熔岩中竖起大拇指的段落,致敬了T-800
《闪灵》彩蛋
第二关整段致敬这部库布里克的恐怖经典,斯皮尔伯格甚至完全重建了一座《闪灵》中旅店的实景。
33.双胞胎女孩
34.喷涌的血浆
35.凶间237
36.“只干活不玩耍,聪明孩子也变傻”
37.裸体女鬼
图就不放了,自己想象吧!
38.雪中迷宫
39.聚会黑白照片
其他恐怖片彩蛋
40.《变蝇人》
大卫·柯南伯格的经典cult影片,同样是哈利迪反复观看的心头好之一。
41.《克里斯汀的魅力》
约翰·卡朋特执导的,根据史蒂芬·金著名恐怖小说改编的影片中的杀人汽车
42.《猛鬼街》
“好梦中杀人”的弗莱迪,被阿奇秒杀
43.《十三号星期五》
另一著名杀人魔杰森,也出现在了绿洲之中。
44.《再生侠》
R级黑色漫画中的著名超级英雄,近几年屡屡传说将拍摄真人版电影
45.《鬼娃回魂》
鬼娃在最终决战中被女主当成了武器
46.《甲壳虫汁》
片中的著名角色“阴间大法师”出现在了资料馆中,第一个认出了男主
其他经典怪兽
47.机械哥斯拉
影片高潮反派放出大绝招,驾驶机械哥斯拉大战主角
48.《金刚》
第一关赛车比赛的关底BOSS
49.《辛巴达七航妖岛》
最终大战出现了《辛巴达》中的独眼巨人
其他电影彩蛋
50.约翰·休斯电影
在片中反复被提及,美国80年代青少年流行文化代表人物,被致敬的次数能绕地球一圈,代表作《早餐俱乐部》和《春天不是读书天》在片中也被诺兰拿来和男主套近乎。
51.《黑暗时代》
片中用来激活99级护盾水晶球的咒语出自这部讲述亚瑟王故事的影片之中
52.《天生爱神》
男主约会选择的西装,出自这部名气不大的科幻B级片中,豆瓣译名为《巴卡路·班仔跨越八次元空间大冒险》
53.《机械战警》
机械战警不仅出现在了绿洲之中,现实里还有一个《机械战警》里底特律市的广告牌。
54.《黑水晶》
哈利迪说自己女友的名字和魔幻片《黑水晶》中角色同名
55.《阿比阿弟的冒险》
基努里维斯的初露锋芒之作,同样出现在哈利迪的回忆对话之中
56.甘道夫
《魔戒》中的经典角色,出现在夜总会舞池之中
57.《幻影英雄》
施瓦辛格主演的动作喜剧,出现在赛车比赛中路过的电影院外的海报栏上
58.《巨蟒与圣杯》
经典喜剧片,神圣手榴弹出自其中
59.《周六夜狂热》
经典歌舞爱情片,男主女主在空中跳舞的BGM和脚下变出的彩块都是在致敬本片。
60.《月球旅行记》
电影特效史上的里程碑,经典的炮弹射入月亮被贴到了阿奇的车上
61.《公民凯恩》
影片在哈利迪死后追忆他一生的叙事方法致敬了《公民凯恩》,男主对哈利迪的合伙人莫罗的那句“你才是他的玫瑰花蕊”,也是在致敬本片。
62.《鸡尾酒》
阿汤哥早期作品,在影片中出现了《鸡尾酒》里标志性的霓虹灯牌
63.《情到深处》
影片不止一次提到约翰·库萨克主演的1989年爱情喜剧
汽车彩蛋
64.蝙蝠车
65.《疯狂的麦克斯》V8拦截者
66.《天龙特攻队》GMC面包车
67.《马赫5号》中著名的白色跑车
68.《警界双雄》红色跑车
69.阿奇的座驾,大脚怪兽卡车
70.《霹雳游侠》的车贴出现在了男主的遮阳板上
其他流行文化彩蛋
71.紫雨
Prince的自传电影,男主约会前选衣服出现了经典造型
72.颤栗
迈克尔·杰克逊MV,男主也试了一套这样的经典造型
73.Devo乐队
胸前写着Devo的机器人出现在了夜总会吧台上
74.杜兰杜兰乐队
男主选择约会衣服时也穿上了一套杜兰的服装
75.Rush
阿奇在现实中穿了Rush专辑《2112》的T恤
76.Joy Division
女主与男主相遇时,穿了一件Unknown Pleasures专辑纪念T恤
77.Billy Idol
在哈利迪的办公桌上,摆着一张英国传奇歌手Billy Idol的专辑
动画彩蛋
78.高达
没人会忽略吧?这也是高达首次出现在真人电影之中。
79.《钢铁巨人》
美国家喻户晓的动画角色,有趣的是,原版和《头号玩家》中的配音是同一个人——范·迪塞尔。
80.《阿基拉》
女主出场时骑了一辆《阿基拉》中的红色摩托
81.《战神金刚》
大决战中出现了《战神金刚》里的机械狮子。
82.《忍者神龟》
同样出现在最终大决战中
83.《加菲猫》
贴纸出现在现实中男主的车厢里
84.《阿童木》
出现在片头绿洲介绍中
85.《火星人马文》
出现在结尾小哈利迪的卧室之中
86.大眼蛙可洛比
87.Hello Kitty
88.酷企鹅
片头绿洲介绍中的路人
89.《霹雳猫》
阿奇的夹克上还有华纳另一经典动画角色的头像
游戏彩蛋
90.《我的世界》
知名马赛克游戏(误)出现在片头
91.龙与地下城
无人不知的桌面游戏,出现在影片的“购物街”中
92.SIMON
哈利迪钟爱的棋盘桌游,不仅卧室中有,还在领口别了一枚勋章
93.Madballs
造型“别致”的著名玩具,在片中送机械哥斯拉彻底归西
94.《古墓丽影》
电影版权也在华纳家,串场多次可以说是亲女儿了
95.《忍者蛙》
你们的蛙儿子有没有带回绿洲的照片?还是已经饿死了?
96.《毁灭公爵》
可能是当时最著名的限制级游戏
《真人快打》
97.Goro
资料馆中女主假扮的四臂兽人
98.异形穿胸
真人快打中异形的大招被完美还原
99.卡西·凯奇
真人快打角色,出现在高潮大战
100.彩蛋屋中的龙头
灵感来自真人快打logo
101.大东身上的徽章
《守望先锋》
102.猎空
一款红的和凉的一样迅速的游戏中注定将永远活在色情同人里的角色
103.购物街出现守望先锋LOGO
《星际争霸》
104.吉姆·雷诺
出现在死亡星球
105.狂热者
尾随HelloKitty
《街头霸王》
106.隆
街霸标志性角色,出现在赛车场
107.春丽
街霸标志性角色,出现在高潮大战
108.波动拳
隆的绝招,被男主偷师
109.布兰卡
出现在夜总会的吧台边
110.沙加特
出现在大决战中
《无主之地》
111.小吵闹
购物街上的道具店
112.双筒霰弹枪
结尾大战男主使用的其中一把武器
《光环》
113.士官长
最终大决战组队忽悠
114.购物街同样拥有道具商店
115.MA5步枪
阿奇在片头死亡星球上使用的武器
116.火箭筒
最终大决战中出现
《质量效益》
117.男版指挥官薛帕德逛夜店
118.女版薛帕德在最终大决战也有出场
《战争机器》
119.电锯枪
女主在大决战中使用的武器之一
120.迪奇·沃林
出现在IOI雇佣兵出场时
《为战而生》
121.El Dragón
122.Toby
123.Ambra
出现在决战之中
124.Attikus
与HelloKitty同框
125.《吸血莱恩》
被淹没在决战的人群中
126.《黄金眼》
著名第一人称射击游戏,《绝地求生》得叫声爷爷,哈利迪的挚爱,喜欢不用武器徒手厮杀
127.《马里奥赛车》
赛车任务时阿奇笑称在后面收集金币的男主是《马里奥赛车》
128.《刺猬索尼克》
出现在绿洲介绍之中
129.《Quake》
史上首款真3D实时演算的FPS游戏,决战中男主使用了游戏中的轨道炮
雅达利
第三幕的真正主角,80年代初盛极一时的游戏公司,因没有赶上改革开放不被国人熟知
130.《小蜜蜂》
131.《小行星》
132.《吃豆人》
这些雅达利经典游戏在影片中都伴随着哈利迪出现过
133.雅达利2600
雅达利最畅销的一款游戏机,市场份额曾高达80%,红白机、PS、Xbox见了都得叫前辈
134.《鸵鸟骑士》
雅达利经典游戏,出现在结尾大战之中,击败敌人还会像游戏中一样留下一颗鸵鸟蛋
135.雅达利logo
也是影片的常客
136.史上第一款隐藏彩蛋的游戏《冒险》
男主第三关打游戏时,哈利迪设置通关游戏就是《冒险》。真实现实生活中,迫于雅达利的强压政策,程序员Warren Robinett感到很不满,于是Warren想到一个点子,给游戏设置一个隐藏关卡,等到游戏迷找到这个关卡时,就会出现Created By Warren Robinett。
137.诺兰
影片中反派名为诺兰,和电影导演诺兰没有半毛钱关系,指涉的是雅达利创始人诺兰·布什内尔,雅达利公司就是在他的手中快速崛起并覆灭的。
说来有趣,雅达利的失败正是因为斥资2500万美金买了斯皮尔伯格《ET》的游戏改编权所开发的游戏造成巨额亏损,直接导致北美家用游戏机产业一蹶不振。
更有趣的是,诺兰曾在公司鼎盛时期开除一名员工,他正是哈利迪的原型人物,苹果公司创始人之一,史蒂夫·乔布斯。
138.漫威
男主角韦德·沃兹(Wade Watts)说父亲给他起名像超级英雄,这里提到Peter Parker(蜘蛛侠)与Bruce Banner(绿巨人)。
大家好,我是来自复旦大学附属中山医院的李文思。
相信点开来看这篇文章的你,和我一样,都非常关注 HPV 疫苗的上市。既今年5月海南省率先开始预约/接种 HPV 疫苗后,刚刚过去的8月份广州、深圳、杭州、北京等地区也已经开始了 9价 HPV 疫苗的预约和接种。
HPV 疫苗可以有效降低罹患宫颈癌的概率,大家也应该看过了不少关于HPV疫苗的内容了,但是还有很多同学问了很多问题,今天我就来逐一回答一下。
关于接种价数
▍9价比4价或2价好吗?
在谈论哪种疫苗更好之前,我们先要明确一下疫苗价数以及三种疫苗的不同。
HPV疫苗的价数是指这一支疫苗中含有的 HPV 病毒亚型种类的多少。9价的 HPV 疫苗中有9种不同的 HPV 病毒,4价的则有4种,2价的仅有2种。
并不是所有的HPV 病毒都会导致宫颈癌,根据研究显示,有11种 HPV 亚型可能与宫颈癌发病相关,包括:hpv16/18/31/33/35/45/51/52/56/58/61型。
2价 HPV 疫苗只包括了两种高危型;而4价和9价的 HPV 疫苗不仅包括了部分高危型,还包括了低危型,可以预防性病,比如尖锐湿疣。
图片注:
a. 防控概率并非指未罹患宫颈癌的概率,而是有多少比例的宫颈癌由该疫苗所覆盖的高危型 HPV 病毒引起。84.5% 的宫颈癌是由 16/18两种亚型引起的,因此2/4价疫苗防控概率为84.5%;92.1% 的宫颈癌是由16/18/31/33/45/52/58 引起的,因此9价疫苗防控概率为92.1%。
b. 此处列出的价格供大家参考,实际价格还请参照当地医院及其他医疗机构的价格公示。
c. 中标价是政府与生产厂家磋商后商定的价格,约等于公立医院零售价。由于运往不同地区的成本、各地政府招标政策等诸多因素,各地中标价略有不同,但总体相差不大。
d. 详细说明见下后面再一小节。
简单说呢,
9价 HPV 疫苗覆盖的高危型更多,能够提供更多的保障;
9价和 4价HPV疫苗都可以在一定程度上预防性病;
9价 HPV 疫苗的上市最晚,临床数据 (包括安全性) 都少于2价或4价HPV疫苗,也更贵。
▍2价、4价、9价,我该接种哪一种呢?
希望大家能够明白的是,对于每一个医疗决定,不只是接种哪一种 HPV 疫苗,这些问题并没有最好的答案,只有当下最适合你的选择。
换个说法的话,
如果你是一个希望能够更全面的保护自己,而且有充足的经济实力,可以选择 9价 HPV 疫苗;
如果希望接种 HPV 疫苗,但又担心安全性,选择比较保守,那么可以选择 2价或 4价 HPV 疫苗 (上市时间更久,各方面的数据更充足);
如果你的性伴侣 (包括既往) 比较固定或者你尚无性生活,那么可以考虑选择2价或 4价 HPV 疫苗;
如果你自己或/和目前伴侣的性生活经历比较丰富多彩,从能够更好保护自己的角度出发,更建议接种效价高的 9价 HPV 疫苗。
而从接种年龄上看,目前三种疫苗的适应证中都规定了相应的年龄:
9价疫苗的接种年龄的上限为26岁,相对较为严格;
2价和4价疫苗的接种年龄上限为45岁,如果你已经超过了26岁,在国内只能选择这两种;
2价的接种年龄下限为9岁,如果想尽早为自家小朋友接种的话,2价是更合适的。
总结来说,你可以根据你自己的实际情况来选择,当有疑问或顾虑时,可以咨询医院医生或者在线医疗咨询平台,与医生或药师讨论后再决定。
▍国内 HPV 9价疫苗多少钱?
公立医院/医疗机构大约在 ¥4000/三针,私立医院更贵一些,但包含的服务也更全面。
根据目前各地区公布的第二类疫苗采购项目公开资料,上海地区拟中标价约在1300元/针,北京、海南两地区中标价为1298元/针,杭州地区中标价为1326元/针。接种时,部分医院会附加25元/针左右的注射费,因此三针接种完成的总价格大约在4000元左右。
在意就医环境和服务的朋友也可以尝试私立医院(如和睦家、嘉会医疗),三针价格在 ¥5500 - 6800 不等,一般还包含了简单的体检和医疗咨询等项目,就医环境、体验和服务都会更好一些。
▍之前接种过 2价或 4价疫苗,现在还需要接种 9价疫苗吗?
虽然 9价疫苗能够额外覆盖5种高危型病毒,但接种过 2价/4价疫苗的女性同样有较高的几率避免高危型病毒的感染,达到类似的临床获益。
目前,也尚未有序贯接种的有效性和安全性报道,因此并不常规建议已经接种过 2价/4价疫苗的女性再次接种 9价疫苗。
但是,如前文所说,如果非常担心自己感染、也有足够的经济实力,再次接种9价疫苗也不是绝对禁止的。
▍前两针接种了2价/4价疫苗,第三针接种9价疫苗可以么?
并非完全不可以,美国疾控中心 (CDC) 曾经出台过一个相似的文件,用以指导已经接种过2价或4价疫苗的患者第二次或第三次时改为接种9价疫苗的情况。
但如非特殊原因,仍不建议混合接种,其中有这样几个原因的考虑:
1. 目前三种 HPV 疫苗表达系统、佐剂以及抗原含量都不相同 :
可以看到,9价疫苗高危型的抗原含量高于2价和4价病毒;葛兰素史克的二价疫苗使用了两种类型的佐剂加强免疫原性 (就是刺激机体产生抗体的能力),而默沙东的4/9价疫苗使用了铝盐;表达系统也不一样,有杆状病毒和酵母菌的区分。
佐剂、表达系统、抗原含量不相同,如果交叉接种,可能会存在免疫原性强度的差异。这也是常规建议使用同一种疫苗完成接种程序的原因。
2. 2价和4价疫苗具有对HPV31/33/45交叉保护作用。
虽然2价和4价疫苗并没有涵盖这三种亚型,但却能诱导人体产生相应的抗体,对HPV31/33/45产生保护作用。其中4价HPV疫苗对HPV31产生交叉保护作用;2价疫苗对HPV31/33/45产生保护作用。
这可能是CDC认为可以序贯接种九价疫苗的考量之一 (对低危型抗体也有诱导作用,接种九价后可能滴度依然足够)。
3. 交叉接种后的安全性和作用是否一致,数据都不足。目前缺乏数据证明交叉接种与同一种疫苗顺次接种的作用一致,当然也没有数据表明两者有差异或可能引起严重的不良反应。
4. 目前美国只有9价疫苗在售,CDC出台该文件很可能为应对当时市场上疫苗种类更替而做的桥接说明 (也就是在没有2价或4价完成接种的情况下是否可以接种9价),不适用于普适性情况 。也就是说,这项指导很可能是不得已为之,并不代表CDC鼓励这样的做法。
5. 保守来说,我认为没有必要在开始接种2价和4价疫苗后停止接种程序,等待9价疫苗的接种,从保护效力以及获益性来讲,并没有特别大的提高,相反增加了未知的风险。
所以,对于已经在其他地方接种了2价或4价,但是由于各种原因不得不交叉接种或者说自己不放心想要交叉接种9价疫苗的朋友而言,也可以放心接种9价疫苗。但如非特殊情况,还是不建议这样接种。
▍我是男孩子,还需要接种么?
好莱坞影星迈克尔·道格拉斯 2010 年自爆因通过口交感染HPV从而导致咽喉癌。男性通过kou交、gang交等方式感染 HPV,会提高罹患咽喉癌、肛门癌、阴茎癌的概率。
所以,男性接种 HPV 疫苗的主要好处是有可能预防前面提到的肛门癌、生殖器疣等疾病。
理论上,男性接种 HPV 疫苗也能够保护性伴侣免受 HPV 感染。但实际上,并没有数据来支持这个观点。
从接种疫苗的经济学出发,男性接种 HPV 疫苗获益远没有女性接种 HPV 疫苗来的大,因此在并未全面推荐男性接种 HPV 疫苗。
如果你非常忧虑自己的健康,惴惴不安害怕 HPV 感染,或者非常负责任的要为伴侣的健康出一份力,当然可以接种。
关于接种年龄
▍已经过了26,可以超龄接种 9价疫苗么?
理论上是可以超龄接种的,之所以有年龄的规定,是考虑到疫苗接种的成本效益。
年龄并不是影响HPV疫苗预防效果的唯一因素,有无性生活比年龄更为重要。一个24岁已婚女性接种 HPV 疫苗的获益可能要比一个30岁处女接种后获益更小。
在其他条件相同情况下,随着年龄的增大,疫苗接种的获益也随之下降。超过45岁的女性就已经不再建议接种HPV疫苗,而是常规接受 TCT (液基薄层细胞检测,一种宫颈癌检测手段) 宫颈癌筛查。
从目前国内 HPV 疫苗预约的火爆程度来看,无论最先开始的海南,还是8月刚刚开始广州深圳杭州,HPV 疫苗整体上供小于求,因此可能会对接种条件把握的更严格。
5月30日在海南和睦家医院预约接种9价疫苗的患者被强制要求在26岁以内,可能是考虑到疫苗供量有限的问题,优先为符合适应证的患者进行预约接种。
关于疫苗上市
▍现在 9价疫苗有上市的消息了么?已经可以预约了么?
9价疫苗5月底已经在海南接受预约和接种,广州、深圳、杭州、北京也已经开始预约/接种,其他地区应该会逐渐铺开的。
目前国内批准上市的疫苗是国外进口的原研疫苗,也就是国外的生产基地生产好疫苗打包进入国内。通俗讲,就好像海淘的化妆品,不同的是所有的物流都是由厂家负责。
因此在批准上市和我们见到疫苗实体之间有很多环节:
发批件→国外发货→批签发→清关→物流到指定接种地。
同时,各地卫生系统部门还要组织与厂家进行议价,确定最后疫苗的价格。
这个过程耗时决定了从上市到当地预约接种疫苗的时长,所以还没开始的地区也不用急。
关于疫苗接种
▍在哪里可以接种呢?咨询疾控中心还是去医院?
从2价疫苗和4价疫苗接种情况看,目前在医院或者社区卫生服务站接种 HPV 疫苗是最方便的,尤其是各地的较大的妇产专科医院,比如上海的复旦大学附属妇产科医院。
必须承认的是,HPV 疫苗确实可能「一苗难求」,如果不介意价格,可以考虑外资/私立医院。
▍预约接种之前需要其他的体检或健康方面的条件么?(尤其是有性生活的话)
对于普通接种者不需要,预约接种之前不需要做TCT,也不需要检测体内 HPV 感染情况。
感染了 HPV 且已经接受治疗的女性,根据国家药品监督管理局 (NMPA) 的建议,在病毒转阴后接种疫苗更好。
如果有性生活的话,唯一需要注意的就是采取避孕措施,在接种的半年内最好不要怀孕。
▍备孕的妇女或者孕妇可以接种么?
根据NMPA的意见,目前缺乏孕妇使用 HPV 疫苗的数据,因此不推荐孕妇接种HPV疫苗。
而根据CDC的数据和说明,哺乳期女性是可以接种 HPV 疫苗的,对于妈妈和婴儿不会造成安全影响。HPV 感染的危害其实没有想象中那么大,可以等胎儿出生、断奶后再接种。
备孕的妇女可以根据自己对HPV疫苗的需要程度以及备孕进度,来调整自己的接种计划或者备孕计划。目前还没有发现疫苗对胎儿有不利影响,一般而言接种疫苗并不影响妊娠,因此不必过度恐慌。
如果在接种期间意外怀孕,可以在产检时及时告知医生,并在观察下继续怀孕。WHO 认为女性可以在生完孩子后再继续补种剩余的接种次数。
▍网上热传的「HPV疫苗致 328 人死亡,上千人致残」是真的吗?
假的。
引用 WHO 的定义,我们先区分两个概念:药物不良反应 vs 药物不良事件。
不良反应是指了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能,在正常用法用量下服用药物后集体所出现的不期望的有害反应。
不良事件是指药物治疗过程中所发生的任何不幸的医疗卫生事件。
也就是说,不良反应与药物本身有因果关系,不良事件则不一定药物本身有因果关系。而这个谣言中所提到的数据,是指不良事件。
它的来源是这样的:引用的数据来自美国疫苗不良反应报告系统 (VAERS),准确描述应该是:「有 328 名使用过 HPV 疫苗的患者死亡,有 51968 名使用过 HPV 疫苗的患者出现了不适症状。不过这些死亡或不适症状不一定与接种 HPV 疫苗有关。」
举个例子,一位患者白天接种了 HPV 疫苗,晚上吃了小摊上没处理干净的海鲜,出现了严重腹泻并入院治疗。那么上报之后,在 VAERS 中医生会记录这次严重腹泻是 HPV 疫苗的不良事件。但实际上,腹泻仅仅是吃了不干净的东西导致的,和 HPV 疫苗的接种不一定有因果关系。
目前根据上市后不良事件的分析,与 HPV 疫苗接种相关的严重不良反应发生率很低,不必太过担心。
WHO 在 2014 年发表 HPV 疫苗的立场文件[2],对 HPV 疫苗的安全性进行了讨论并得出结论:HPV 疫苗的安全性较好。
HPV 疫苗并非没有不良反应,但通常较为轻微,并具有自限性,并未发现可归因于疫苗的死亡或瘫痪这种严重不良事件。
▍网上还说「接种HPV 疫苗导致怀孕率下降25%」是真的吗?
你还别说,这话是有数据支持的,来源是2018年《毒理与环境健康杂志》上的文章。作者通过数据库回溯了2007-2014年800万25岁-29岁美国女性的怀孕情况,发现:约 60% 没接种 HPV 疫苗的女性怀孕过至少一次,但接种过疫苗的女性中只有 35% 怀孕过;在已婚女性中,75% 未接种疫苗的女性怀孕过,但接种过疫苗的已婚女性中只有 50% 怀孕过一次。最后得出结论,如果这800万的女性都接受过HPV疫苗的话,那么怀孕妇女总数将减少200万。
听起来好怕怕哦!而且是国际权威杂志哦!我是不是不应该打疫苗了?
答案当然是:不是!作者在文中也声明了自己的观点:虽然数据显示疫苗接种与女性怀孕率降低相关,但并不能因此得出疫苗是怀孕率降低的原因。文章发表后,有很多业界大牛也都对该项研究进行了批判,认为分析的过于草率,容易进入统计学陷阱。
它的问题在哪里呢?就是怀孕率不仅仅和怀孕能力有关,还和生育意愿相关。比如说,100位女性中,有28位想生孩子,其中25位怀孕,那么怀孕率为25%。但这并不能说明其他72人不能怀孕。而该文章仅仅分析了可能和怀孕率相关的客观因素,比如接种疫苗等,但并没有调查这些女性的生育意愿。如果仔细看文章,会发现这些女性的社会人口学特征(比如学历、收入等)有着明显差异。接种HPV疫苗的女性,受教育程度越高,收入也相对较高,可能导致他们的生育意愿更弱。
这导致了「看起来」接种疫苗与低怀孕率相关,却可能是背后的社会因素导致的。因此大可不必让疫苗背黑锅。
▍是不是接种疫苗后就高枕无忧了?
不是的,无论2价、4价还是9价疫苗,接种疫苗后仍然需要定期筛查。
疫苗只能说是大大减少了妇女患宫颈癌的风险。因为,现有的疫苗,包括九价疫苗并不能预防所有的高危型 HPV,而且可能还有一小部分高危型 HPV 目前没有被鉴定出来,也就更没有针对性的疫苗了。
大家可以对照下面这个 WHO 给出的图例,参照自己的年龄,来大致了解可以做哪些。
截图来源:who.int [3]
此外,医学界认为绝大多数的宫颈癌是由于感染了 HPV 引起的,但还有一小部分宫颈癌可能是其他因素引起的,如吸烟。
疫苗的作用在于「治未病」,宫颈癌筛查的作用是「治初病」。
如果将宫颈癌比作想要进入房间撬开保险柜偷走「健康」的贼,那么HPV疫苗的作用类似于这个房间的栅栏门,虽然能够抵挡足够的敌人,但是依然有缝隙可以让飞贼溜进来。而宫颈癌筛查的作用是保险柜的锁,不能因为栅栏门锁上了,而将保险柜的门大敞四开。WHO 认为 30 岁以上的女性应该定期进行宫颈癌筛查。
李文思博士感谢朋友钟伟童在药品注册方面提供的专业意见,进化论也要感谢李文思为这篇内容付出的宝贵时间和精力,以及江苏的医生 Matnis 在审稿中给予的大量帮助,感谢二位~
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参考内容:
[1]VAERS 查询疫苗不良反应事件报告
网页链接
[2]WHO 立场文件
网页链接
[3]WHO 宫颈癌的综合预防与控制:给女性更健康的未来
网页链接
[4]FDA 关于 Gardasil 的说明书
网页链接
[5]FDA 关于 Gardasil 9 的说明书及患者应了解的信息
网页链接
[6]FDA 关于 Cervarix 的说明书
网页链接
[7]Delong G. Alowered probability of pregnancy in females in the USA aged 25–29 who receiveda human papillomavirus vaccine injection[J]. Journal of Toxicology &Environmental Health Part A, 2018, 81(1):1-14.
[8]北京启动九价宫颈癌疫苗接种预约,一针约1300元网页链接
头图插画作者:rovoz Zhong
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